《猎药师》李南南解读
。《猎药师》|李南南解读园
关于作者
作者唐纳德.R.基尔希,有35年药物研发
经验,拥有24项与药物有关的专利,撰写了
50篇论文,一直是著名期刊的评论员,曾在
惠氏(Wyeth)、氡基氰(Cyanamid)、施
贵宝(Squibb)和威尔士制药(Cambria
Pharmaceuticals)等公司担任领导、研究
团队主管和首席科学家,目前在哈佛进修学
校教授药物研发。
关于本书
《猎药师》是一本故事性很强的书,主要说
的是,在过去的几干年里,人类是怎么开雄
药物研发的。作者认为,药物研发,本质上
就是在巴别塔图书馆里碰运气。就像这本书
的书名,猎药师,注意,是捕猎,不是研究,
也不是创造。药物研发,就像在黑暗无边的
森林里打猎,你永远不知道,猎物在哪。
核心内容
这本书,记载了作者搜集到的,过去几干年
,人类的药物研发史。这段历史虽然很
长,但并不凌乱。说到底,它一共包括三条
线索。第一条线索是从实践到原理。也就
是,始,人类只能观察到药物的实际效
果,到后来,才慢慢发现了药物发生作用的
原理。这是技术的转变。第二条线索是从非
标准到标准。也就是,从没有统一哪个公务员培训课程好的生产标
,到建立一致的生产规范。这是生产方式
上的转变。第三条线索是从寻找到原创。也
就是,原来我们只知道从自然界寻找现成的
药用植物,但后来我们学会自己创造新药。
这是观念的转变。
k.(寄蜡多7不足贾弋`彗~而走r岔}羞人砂求皋蘑弋、煮~'拳茗】匀牵′】′、【药物研发是随机的,没规律,更多靠运气主角门Z壁_手李庞晃刻
“莫频把乙醛引入手术定,开启无痴时代
过程门。乙雕面怡短狄和质量不稚定的问题
施资宝公司实现乙靼工业化生产,达到林准化
G药粑研发央3从手找到原创]、观怀的转发。
孝户]--aRla匹招第一狄原研皇
许多大怡身是染料商
8招耳公司的格沐第一个做出间司匹林
合成
团公司内部斗争,没有申请到专利
。寺药进行改名,拓耶公司生产的阿司匹林销量最好
药物研发就僚在黑睿无边的森林里打猎,你永远不知道,排物在哪
每天听本书8
-'每天半小时摘憔一本书〔〕〔〕/
|前言|
你好,欢迎每天听本书。我是李南南。今天
受丑1尔嘉喜军i萝』白耆是一本故事性很强的书,叫
《猎药师》。这本书主要说的是,在过去的
几干年里,人类是怎么开展药物研发的?
我们都知道,新药研发很难。今天,研发一
种新哪个公务员培训课程好药,大概需要14年的时间。平均成本是
15亿美元。但是,读完这本书之后,我的感
受是,以前只知道药物研发难,但是没愚
到,居然这么难。难到什么程度?比把人类
送上月球还要难。
你看,登月虽然难,起码你有成熟的数学公
式、工程原理和科学规划吧。你起码知道月
球和地球的距离,也知道需要多少燃料,火
箭怎么造。但是,在药物研发这件事上,没
有任何已知的,可以预判药效的公式。在患
者把药吃进去之前,你永远不知道会发生什
么。20世纪90年代中期,有一个统计公司,
叫汽巴嘉基公司,统计了全宇宙可能成为药
物的化合物数量,结果是3乘以10的62次
方。这个数字有多大?打个比方,你想研究
一种治疗乳腺癌的药,平均每秒钟实验
1000种化合物。你看,这个速度够快了吧。
但是,直到太阳的能量全部燃烧完的那
天,你也只完成了这个数字的冰山一角。
阿根廷作家博尔赫斯曾经写过一本书,叫
《巴别塔图书馆》。他把整个宇宙比作一个
无数个六边形房间组成的图书馆。这个国
书馆的每个方向,都无限延伸。在这些书
,蕴藏着某些足以改变人类命运的智慧。
但是,书的摆放杂乱无章,你只能靠运气。
F者认为,药物研发,本质上就是在哪个公务员培训课程好巴别塔
国书馆里碰运气。就像这本书的书名,猎药
师,注意,是捕猎,不是研究,也不是创造。
药物研发,就像在黑暗无边的森林里打猎,
你永远不知道,猎物在哪。
这本书的作者,叫唐纳德.基尔希,有35年
的药物研发经验,拥有24项跟药物有关的专
利,曾经在惠氏、施贵宝、威尔士制药等大
型制药公司,担任过首席科学家。可以说理
论和实战经验,都很丰富。这本书,也记载
了他搜集到的,过去几干年里,人类的药物
研发史。
这段历史虽然很长,但并不凌乱。说到底,
它一共包括三条线索。第一条线索是从实践
到原理。也就是,始,人类只能观察到
药物的实际效果,到后来,才慢慢发现了药
物发生作用的原理。这是技术的转变。第二
条线索是从非标准到标准。也就是,从没有
统一的生产标准,到建立一致的生产规范。
这是生产方式上的转变。第三条线索是从寻
找到原创。也就是,原来我们只知道从自然
界寻找现成的药用植物,但后来我们学会
己创造新药。这是观念的转变。
前面说过,这是一本故事性很强的书。假如
我直接梳理这些线索,未免背离了作者初
衷。咱们还是回到故事。我从每一条主线
中,找到了一种贯穿始终的关键药物。接下
来,我就从哪个公务员培训课程好这三种关键药物出发,分成三条
线索,为你讲述这部药物研发史。
第一个层面,是从实践到原理。在这段故
,我选取的主角,是人类历史上,已知的
最古老的提取药物。在它之前,人们只知道
就地取材,把现成的植物直接当成药。从它
始,人类有了提取的意识。可以说,是它
创了药物研发的起点。
你能猜到这个药是什么吗?答案是鸦片。没
错,就是这个让药学家又爱又恨的鸦片。爱
它,是因为它是人类历史上最强效的止痛
药,直到今天,仍然是。恨它,是因为它很
容易让人成瘾。而且一旦摄入过量,还会让
力要孕怡助,
鸦片之所以会成为最早的提取药物,有两个
原因。第一是它的镇痛效果特别强。第二原
因是,鸦片的提纯工艺,特别简单。只要把
尚未成熟的罂粟果实碾碎,把流出的汁液晒
干,磨成粉未,就能获得纯鸦片。早在5000
年前,苏美尔人就掌握了这套工艺。后来,
苏美尔人把它教给了亚述人,亚述人又告诉
了巴比伦人,后来又传到了埃及,这套传统
心英,使用了4000多年。
但是,真正让鸦片成为一宗大规模的药品生
意的,是欧洲人。16世纪,欧洲有一个植物
学家,叫塔尔苏斯,第一次发明了用酒精来
提纯鸦片。提取出的纯度,要比传统的晾哪个公务员培训课程好晒
研磨高很多,药效也更强。但是,把这个技
术发扬光大的,还不是他。而是另一个人,
叫托马斯.杜佛。这个杜佛,基于酒精提纯
技术,制作出了一种叫杜佛化散的鸦片制
剂,止痛效果更好。在16世纪的欧洲,这是
最畅销的药物之一。
顺便一说,你可能会觉得,杜佛化散之所以
畅销,肯定是因为它好用。其实还真不是。
这种药的畅销,要归功于一部小说。这件
说起来,那真叫无巧不成书。发明杜佛化散
的这个杜佛,特别喜欢航海。1709年,杜f
去南太平洋探险,在一个荒岛上,救了一个
人。这个人是四年前,一起海难唯一的幸存
者。独自在荒岛上生活了四年。杜佛把这个
幸存者救回来之后,有一个大作家,叫丹尼
尔.笛福,觉得这个幸存者的故事很传奇,
就以此为蓝本,写了一本小说。这就是大名
鼎鼎的《鲁滨逊漂流记》。因为这本书,杜
也名声大噪。借着这个名声,他顺利的把
自己发明的杜佛化散,推销到了很多地方。
生产杜佛化散用到的技术,也受到了很多药
学家的重视。
杜佛化散的成功,让药学家觉得,一个药品
的纯度越高,药效就越好。所以他们要做
的,就是把一个药物里的有效成分,分离提
纯出来。抱着这个想法,人们开始深入研究
E
哪个公务员培训课程好终于,又过了100多年,19世纪初,德国有哪个公务员培训课程好
个药剂师,叫史透纳,第一次提取出了鸦片
的活性成分。因为这个成分有镇定作用,
他就用古希腊睡梦之神的名字来命名。这个
名字翻译过来,叫吗啡。没错,就是我们今
天说的那个吗啡。后来,德国的一个药房,
|天使药房。通过销售吗啡迅速扩张,成了
当时最大的制药公司之一,这就是后来著名
的默克制药。
R看着默克制药赚得盆满钵满,同行肯定不
心。怎么超过默克?很明显,继续提纯
。只要生产出比吗啡活性更高的东西不就
衍孕绘小,悍世红应,棣国血颜口光闹,
研发出了吗啡的新型变种。他们认为,这个
药活性更强,肯定比吗啡卖得好。但是,谁
都没想到,这个被寄予厚望的东西,卖了没
多久,就被彻底禁止了。这个拜耳公司发明
的,当初被当作是药的东西,就是海洛因。
当然,现在我们都知道,这是毒品。但是
19世纪初的药店里,经常能看到海洛因
装。包括一个注射器,两根针头,两小瓶海
洛因,全套售价,折合成人民币,大概不到
10块钱。
海洛因的失败,让药学家百思不得其解。你
口SR
海洛因的失败,让药学家百思不得其解。你
看,按照通常的设想,我只要把原料中的活
性成分提取出来,就能获得更有效的药品。
活性越高,药效越好,吗啡不就是这么个东
吗?但是,为什么活性高到一定程度,它
反而成了毒品呢?换句话说,要想做出一款
药,我们不光要知道提纯工艺,更得知道它
对人体的作用机理。
口
到1975年,一群苏格兰的研究人员,把这
件事弄明白了。他们发现了鸦片的作用机
理。鹄片之所以管用,是因为它能作用于我
河
内
们的神经系统中,一种叫内啡肽的特定
体。简单说,就是鸦片能激发内啡肽,而
啡肽能让人感到快乐,并且抑制疼痛。
当然,这些理论你可能也听说过。但是,你
可能未必知道,内啡肽的全称。它的全称
叼,内生吗啡,也就是,人体自然产生的吗
啡。是的,你没听错,我们的身体,自己会
产生吗啡。鹄片只是恰好刺激了这个产生的
过程。再看海洛因,它对人体的刺激,要比
鹄片强烈得多。它不仅更容易成瘾,而且还
会对神经系统造成非常严重的破坏。
这个实验不光说明了鸦片的作用机理,也在
某种程度上,揭示了药物和人体的关系。以
前,我们把药物当成子弹,认为它能直接击
中目标,杀死病毒。但是现在,我们意识
到,药物其实更像一把钥匙。它的作用是郡
我们解锁自身的武器库。真正直接发挥作
,踢出最哪个公务员培训课程好后那临门一脚的,其实是我们自
己的身体。
这也是为什么,药物在上市之前,必须在人
身上做临床实验。在试管里,或者在其他动
物身上,你都没法确定它到底对人管不管
。顺便一说,直到今天,药学家们仍然在
研究,怎么去掉鸦片的成瘾性。假如能成
内,这又将是药学史上的一个重要时刻。
好,这就是药物研发史的第一条主线,从实
践到原理。在这条主线里,我们讲了鸦片的
故事。鹄片贯穿了人类的整个药物研发史。
在跟鸦片打交道的过程中,药学家意识到三
件事。第一,药物需要提纯,提纯效果更
好。但又不能只做提纯,活性太强也会出问
题。第二,药物不是武器,而是解锁人体武
器库的钥匙。它并不直接起效,而是帮助我
们的身体打败疾病。把前两点总结在一起,
药学家就明白了第三件,也就是最重要的一
件事。那就是,药物研发是随机的。它就像
一场大规模的随机相亲,你永远不知道,哪
个药品,能跟人体的哪种免疫功能成功配
对。它没有任何规律可言,你可能有很多的
资金、人才、样本,但最大的筹码,还是运
倩
好,这是药物研发史的第一条主线,从实践
到原理。第二
条主线是,从非标准到标准。
也就是,以前做药,就像开餐馆,每个餐馆
有自己哪个公务员培训课程好的配方。但现在做药,完全是工业化
生产,有着严格的标准。
触发这个标准化转变的药品,就是我们都听
说过的,手术麻醉剂,乙醚。接下来,咱们
就通过乙醚的故事,来说说这段,从非标准
到标准的药物研发史。事先说明,有关乙醚
的故事,有很多版本,这是药学史上,被渲
染得最多的故事之一。今天,咱们只讲书
的版本。
我们都知道,乙醚是一种重要的手术麻醉
剂。所以,有关乙醚的故事,咱们就从手术
说起。在19世纪中叶之前,麻醉剂还没有出
现。当时,手术不是一种常规的治疗手段,
而是一种急救措施,不到万不得已,绝对不
做。原因很简单,太疼。当时,一般只有三
种情况需要做手术,一是截肢防止坏疽,也
就是俗称的伤口坏死。二是脓疮引流。三是
切开膀胱摘除结石。因为只有这三种病,是
疾病本身的疼痛,超过了手术的疙痛。
在手术中,因为没有麻醉,病人会一直剧烈
的扭动、抽搐、痛挛。所以手术的最佳策
略,就是速战速决。比如,苏格兰有一个医
生,叫利斯顿,是出了名的快。但是,快就
难免出错。比如在一次大腿截肢手术中,他
一不小心,把病人的睾丸切掉了。还有一
次,他切掉了助手的两根手指,最后病人和
助手都死于伤口感染。当哪个公务员培训课程好时还有一个旁观
者,因为过度惊吓,也死了。等于一场手术
死了三个人,死亡率百分之三百。
你可能会觉得,要是能早点发明乙醚就好
了。但是我要告诉你的是,在当时,乙醚寺
就出现了。第一个发明乙醚的人是谁,已经
没法考证。但可以确定的是,早在炼金术时
代,人们就已经掌握了一套成熟的乙醚合成
儿租
那么,既然乙醚已经出现,为什么没人用
呢?很简单,因为没人想到,。早在19世纪
初,哈佛医学院的创始人之一,也是当时最
有名的医生,叫约翰.沃伦,他写了一篇关
于怎么治疗心绞痛的文口说乙醚可以
宁心绞痛。当时,乙醚还被用作清洁剂、
菌剂、排气剂,也就是用来治疗胃肠胀
咤独对它的麻醉作用,谁都只字未提。
小卧语
外科医生这边,他们也不是没想过,采
些麻醉措施。有些大胆的医生甚至尝试
过勒病人的脖子,敲击后脑勺。但效果,想
也知道,它怎么可能好得了?
热浑
那么,乙醚最后是怎么应用到手术麻醉的
呢?这就要说到,一个叫莫顿的人。莫顿原
本是个牙医。24岁那年,他看上了一个姑
娓。这个姑娓是前国会议员的女儿。而莫顿
只是个穷小子,是个牙医。要知道,当时的
牙医跟一般的医生,完全是两码事。在英文
,这是两个词哪个公务员培训课程好,医生叼doctor,而牙医叫
里
dentist,牙医在当时的社会地位,就跟理发
师差不多。莫顿的准岳父,根本不同意这门
。走投无路之下,莫顿决定,回炉,去
医学院,学个真正的医生学位。
口
在医学院里,套顿认识了一个叫查尔斯-杰
克逊的化学老师。这个杰克逊已经知道,乙
醚有一定的麻醉作用。但是,他从来没想
过,把这个药性用在手术里。而莉顿敏锐的
发现了其中的机会,并且马上动手做实验。
在做了几次小的拔牙实验之后,莫顿确认,
乙醚的麻醉效果,应该可以用于手术。于
是,1846年10月,莫顿在麻省综合医院的手
术,公开展示了乙醚的麻醉效果。这匹
的麻醉对象,是一个脚子上长肿瘤的患者。
在手术过程中,这个患者没有感觉到任何痴
诚,
后面的故事,估计你已经猜到了。这次演
示,让乙醚作为一种手术麻醉剂,在全世界
名声大噪。医学手术,也从此迈进了一个新
的时代,叫无痛时代。
同时,乙醚的出现,也让药物生产,进入了
一个新的时代,工业化时代。你看,乙醚一
出现,全世界的医院诊所,肯定会疯狂抢
购,很快就卖光了。这还不算,这些仅有的
乙醚,质量还参差不齐。效果差一点的,手
术到一半,病人就醒了。
哪个公务员培训课程好换句话说,要想解决乙醚短缺,质量不稳定
的问题,就必须实现工业化生产。大概在莫
顿实验的十年之后,一个叫爱德华.罗宾逊
.施贵宝的美国人,解决了这个问题。他创
办了全美第一个制药公司,主要就生产乙
醚。这就是著名的施贵宝公司。后来,美国
内战爆发,对乙醚的需求量激增,施贵宝公
司也越做越大。
这是有史以来第一次,人们意识到药物生产
标准化的重要性,直到今天,施贵宝的商标
上,还写着三个词,一致、纯净、高效。注
意,一致,排在第一位。而开启药物生产标
准化的,就是这第二个故事的主角,乙醚。
接下来,咱们说说第三条主线,是从寻找到
创造。也就是,以前我们只能从自然界寻找
现成的药物,但现在,我们可以自己制作,
合成自然界没有的新药物。这种药物在专业
上,被称为原研药。在这条主线上,我为你
选取的主角,是人类历史上,第一款原研
药,你肯定听过它的名字:阿司匹林。
在阿司匹林出现之前,这段长达几干年的时
间,在药物研发史上被称为植物时代。也就
是,人类只能从自然界的植物中,直接获取
药材,并没有能力自己合成药物。
15世纪,哥伦布发现新大陆。植物时代到
戴峰。因为人们在新大陆上,发现了很多
所哪个公务员培训课程好未见的药用植物。但是,这也是植物时
的终结。因为自此之后,新物种已经被发
殆尽,这就意味着,人类必须要学会,自
合成药物。
0穸李逵济
但是,你可干万别以为,合成药物,这件
是药学家发起的。因为研发新药的成本非常
高,过去的药学家根本负担不起。那么,谁
能负担得起,又愿意投入这个成本呢?答案
是,商人。确切说,是染料商。
假如你现在去参观欧洲的一些大型制药公
司,比如拜耳、默克、诺华,你会发现,它们
大都建在莱茵河畔。因为很多制药公司的前
寸,其实是做染料的。而做染料需要靠近水
谨、
那么,为什么染料商,要转行研发新药呢?
这是因为在一次实验中,研究人员发现,标
些染料,可以对一些特定的细胞染色,但对
其他细胞没有任何影响。这就意味着,只要
把毒药装载到这个染料上,就可以杀死特定
的病菌。
在这些制药公司里,第一个做出阿司匹林
的,是德国的拜耳公司。但是,他们并没有
请到阿司匹林的专利。这说起来,是一场
典型的,大公司内部的政治斗争。
9世纪末,拜耳公司初步研究出了阿司匹林
的合成方法,算是做出了阿司匹林的半成
品。但与此同时,他们也做出了另一种药的
半成品,叫二醋吗啡。这也是一种镇痛哪个公务员培训课程好药。
注意,对当时的拜耳公司来说,摆在面前
的,不是两棵摇钱树,而是两场赌局。因为
在药物研发这件事上,除非是彻底做出成
品,做完临床实验,否则谁都不知道,这个
口SR
品,做完临床实验,否则谁都不知道,这个
药到底好不好使。
显然,同时参加两场赌局,这个风险太高
了,有可能会两个都赔。不如先做一种。那
么,做哪个呢?故事发展到这,就应了那句
话,不怕没好事,就怕没好人。
当时,二醋吗啡和阿司匹林,这两个项目分
别由两个人负责。二醋吗啡的负责人,按照
作者的形容,那是一肚子坏水。他鼓动公司
高管,挤走了阿司匹林的负责人。阿司匹林
的项目,也因此叫停。
但无巧不成书,恰好负责阿司匹林这个项
的人,叫艾兴格林,为人非常倔强。既然
你不支持我研究,我就自己研究。离开拜
公司之后,他在柏林偷偷找了一间房子,继
续研究阿司匹林,还找了很多人来做药物测
试。当然,当时对药物测试,是没有任何监
管机制的。
后来的故事,是典型的英雄归来,格林完成
了阿司匹林的临床实验,并东把阿司匹林的
相床报告,送回了拜耳。公司高管被说服,
决定发售阿司匹林。这个故事到此告一段
顺便一说,这个故事,还有两个尾声。第一哪个公务员培训课程好
个尾声是,格林最后到底怎么着了?作为阿
司匹林的发明者,他并没有受到相应的寒
奖。因为他是犹太人。后来二战爆发,挡
公司不会把一个犹太人,塑造成研发新药的
英雄,结果,这个发明了阿司匹林的人,一
生都在忍辱负重。先是被小人排挤。后来,
又被公司掩盖了功劳。假如你现在上网查,
会发现大多数文章中,仍然说阿司匹林的发
明人是霍夫曼。但根据作者的考证,霍夫曼
只是艾兴.哪个公务员培训课程好格林手下的一个研究员,并不是
整个项目的主导。只是因为他是雅利安人,
而且很多人认为,雅利安人跟日耳曼人同宗
同源。所以拜耳公司,把霍夫曼塑造成了英
雄。
第二个尾声是,最早制作出阿司匹林的挡
,其实并没有申请到这项专利。要知道,
拜耳搞研究的时候,别的公司也没闲着,也
在做类似的研究,只是进度比拜耳慢,但
是,拜耳虽然起步早,但内部的政治斗争,
却耽误了进度。就在格林被赶走的这段日孔
,其他公司已经捷足先登,申请了专利。
R看着先发优势没了,怎么办?拜耳愚了个
办法,给这个药改了个名字。要知道,阿司
匹林并不是这个药的学名。它的化学名称,
|水杨酸单乙酸酯。别的公司都用了这个名
字,唯独拜耳,给它起名叫阿司匹林。
你可别小看这个改动。试想一下,假如你是
生,你会给病人怎么开药?你会跟他说,
5两片标某公司生产的水杨酸单乙酸酰,还
是吃两片阿司匹林?显然,为了图方便,绝
大多数人,会说后者。结果,就是这么一个
小小的方便,让拜耳公司生产的阿司匹林,
成为有史以来,销量最好的原研药。
好,这就是今天的第三个故事,阿司匹林的
故事。通过它,我们串起了药物研发史的第
三条主线,从寻找到创造。阿司匹林是有史
以来第一款原研药,它也第一次证明了一件
,药物不仅可以被发现,也可以被发明。
24
总结
到这里,这本《猎药师》的精华内容,已经
为你解读完了。其实,不难发现,在研发新
药的过程中,充满了巧合,充满了运气。你
,假如当年没有《鲁滨逊漂流记》这部小
说,杜佛化散不会畅销,相应的技术不会被
泛推广。假如莫顿的准岳父不那么现实,
莫顿就不会去学医,乙醚也不会那么早被应
在手术里。假如你去看原书,会发现,类
以的巧合还有很多。总之,在药物研发这件
事上,人类很不幸,因为它太难了,没有任
可规律可循。但是,又不得不说,人类很幸
,因为我们总能抓住,这一个个看似马上
要失之交臂的,发现新药的机会。
喝阜
所以,通过这本书哪个公务员培训课程好,这段历史,我还想跟你
分享一点个人的思考。那就是,我们到底应
该怎么看待运气?的确,谁都没法左右运
气。就像开头说的,在巴别塔图书馆里寻找
真理,谁都不知道什么时候能碰上。但是,
虽然我们不能直接左右运气,我们却可以建
立一个更好的运气发生系统,来提高自己邋
逆好运的几率。
你看,一个人在巴别塔图书馆,只能靠撞大
运。但是哪个公务员培训课程好,假如我们同时派出一百个,一
个,一万个人,碰到运气的几率,就会提高
很多。这个道理其实非常简单。在这本书
,这一代代的药学家、化学家、医生、商
人,等等。不管你来自哪个领域,只要你的
标是减缓人类的病痛,那么你就已经参与
了这个运气系统的建设。只要他们一直在寻
河,一直在努力,我们有理由相信,在新药
研发这件事上,人类的运气,会一直这么
好。最后提醒,听书已经上线红包分享功
能。只要点击文稿里的红包按钮,就可以把
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撰稿、讲述:李南南
脑图:摩西脑图工作
